開發新型廣效性抗體閉鎖器非活化治療性抗體藥物進行選擇性標靶治療

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標題:	開發新型廣效性抗體閉鎖器非活化治療性抗體藥物進行選擇性標靶治療 To develop new wide application antibody locker inactivated antibody for selective targeted therapy
作者:	劉君婷
貢獻者:	嘉南藥理大學藥學系(含碩士班) 呂玉玲
日期:	2014
上傳時間:	2017-12-13 11:32:23 (UTC+8)
摘要:	目前有許多藥物都是針對腫瘤細胞會大量表現特定蛋白?的特性來設計，然而標靶藥物對於蛋白?的抑制是全身性而缺乏專一性的，對人體的正常組織仍會造成一些傷害，使病患在治療癌症的同時還必須承受因藥物所引發的副作用，所以若是能改良目前的標靶藥物，降低藥物的副作用並提高其專一性將會是癌症醫療上的一大突破。標靶抗體藥物是目前醫藥發展趨勢，但由於目標抗原分布全身，患者長期使用單株抗體治療，因缺乏藥物選擇性而與正常組織抗原結合，造成嚴重性感染、肝炎病毒活化、敗血症，甚至引起淋巴癌之嚴重副作用發生的可能性。為了改善抗體藥物所造成的副作用，我們實驗室已成功開發可屏蔽抗原結合位的抗體閉鎖器(locker)，選用人體IgG1 抗體腰部結構hinge，作為閉鎖器的主體結構，以蛋白?專一受質胜?鏈將閉鎖器連接抗體變異區，達到屏蔽抗體活化位的功能，並利用疾病區域會大量分泌基質金屬蛋白?2(matrix metalloprotease 2，MMP2)的特性，使帶有閉鎖器的前驅標靶藥物(pro-anti-TNFαantibody)於患部再活化而達到抗體療效。不過目前的抗體閉鎖器需要經由MMP2 作用四次才能使抗體完全活化，導致無法達到抗體藥物的最佳療效；因此為了提升抗體閉鎖器的活化效率，我們的實驗策略是：將蛋白?受質胜?鏈數量減少，使閉鎖器只需兩次即可完全活化，此外加上KKGG 長側鏈胺基酸增加其親水性，當閉鎖器與蛋白?作用時更容易脫離抗體前端。目前我們已利用cloning 技術建構出IgG1hinge 閉鎖器基因，並利用Transient transfection 確認是否能由哺乳類細胞表現，未來利用ELISA 比較新型與原始閉鎖器的屏蔽效果及蛋白?活化後的抗體功能性，進一步以in vivo 評估帶有新型閉鎖器的前驅抗體藥物功能及藥物治療效果。若我們的新型廣效性閉鎖器開發成功，將可以降低標靶抗體藥物副作用，並且達到更有效治療的目標，未來這樣的策略將能應用於各種不同療效的單株抗體，拓展標靶抗體藥物的市場，造福人群。
關聯:	計畫編號：103-2815-C-041-014-B 計畫年度：103；執行起迄：2014-07-01~2015-02-28
顯示於類別:	[藥學系(所)] 學生專題

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